გრემის ტერიტორიაზე პირველი დასახლება, სავარაუდოდ, გვიანი ბრინჯაოს ხანაში გაჩნდა. თუმცა, მისი, როგორც სტრატეგიულად და პოლიტიკურად მნიშვნელოვანი ქალაქის ისტორია, XV საუკუნიდან დაიწყო. გვიან ფეოდალურ ხანაში გრემი კახეთის ერთ-ერთი სავაჭრო-ეკონომიკური და კულტურული ცენტრი იყო. 1466 წელს კახეთის სამეფოს დედაქალაქი გახდა. XV საუკუნიდან აქ ამრავლებდნენ ხელნაწერებს; აქვე ლიტერატურულ-კულტურულ მოღვაწეობას ეწეოდნენ დავით მეფე, ქეთევან დედოფალი, თეიმურაზ I და სხვ. ხალხში დღემდე შემორჩენილია გადმოცემა გრემში სამეცნიერო დაწესებულების – აკადემიის არსებობის შესახებ; აქ გადიოდა მნიშვნელოვანი საქარავნო გზები.